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目前位置:首頁>新聞資訊>為什么藥物不再像以前那樣有效?

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在過去的兩個世紀里,醫療和公共衛生領域取得了無與倫比的進步,從巴斯德到輝瑞制藥公司,都告訴我們要對奇跡保持期待。

當路易斯·巴斯德的人生來到第57個年頭時,他已經成為那個時代最受尊敬的科學家了,此時的他即將迎來一項新的突破。他一直在研究雞霍亂,在制備致病細菌的過程中,他不小心將培養液遺留在實驗室,放了一個整個夏天。

到了秋天,當巴斯德回來時,他無意中發現了之前的實驗。于是,研究繼續進行,他給一群雞注射了 這些培養了許久的細菌。出乎意料的是,這些雞并沒有染上重病,反而康復了。巴斯德認為舊的培養液已經不能用了,于是又做了一次嘗試,給同一批雞和一組新的雞注射了新的細菌。

然后,有趣的事情發生了。新的雞死了,但之前注射了舊培養液的雞再次存活了下來。為什么這些雞還能活下來?這違背了所有合理的預期。在得知實驗結果后,巴斯德突然頓悟;根據傳聞,他曾驚呼:“你沒看到嗎,這些 禽類已經接種了疫苗!”

至少在18世紀晚期,當愛德華·詹納意識到牛痘可以對天花這種毀滅性疾病產生免疫力時,疫苗就已經為人所知。人們也早就知道了如何接種疫苗。但是在巴斯德之前,沒有人從 這些方法出發??偨Y出基本的醫學原理。巴斯德看到了壞掉的培養液、牛痘和免疫力之間的聯系。盡管所有人都知道疫苗,但在這個時候,只有他取得了決定性的突破?!懊\只眷顧有準備的人”是巴斯德最著名的格言之一,但很少有人能想他那樣準備充分。

疫苗最初的發現是很偶然的,但滿懷激情的巴斯德在許多無眠的夜晚之后,看到了指導這一過程的可能性。在炭疽熱的實驗中,他和他的團隊意識到,弱化版的炭疽菌產生的后代也是弱化的。1881年2月,他在法蘭西自然科學院公布了他的研究結果:炭疽病,這種可怕的牲畜疾病,《圣經》中發生于埃及的瘟疫之一,既是可以控制的,也是可以戰勝的。

從炭疽疫苗開始,巴斯德又繼續開發了一種抗狂犬病疫苗,這個對他個人而言具有十分重要的意義:他記得童年有一頭患狂犬病的狼曾在家鄉肆虐,造成8人死亡。為了 開發這種疫苗,巴斯德需要面對作用時間更長、更難發現的微生物:病毒。即便如此,巴斯德還是找到了一種建立免疫力的方法,盡管無法直接看到狂犬病毒。在第一次試驗中,他為一個被狂犬咬傷的阿爾薩斯小男孩約瑟夫·梅斯特接種了疫苗。相對于原先的計劃,以人體作為實驗對象很是超前,但隨著男孩病情的不斷加重,情況的發展讓巴斯德下了決心。

當然,這仍然是相當可怕的風險,但巴斯德知道,如果什么都不做,那就等于判了死刑。他曾推測在大約一個月的潛伏期之前,疫苗就會發揮作用。要做到這一點,他需要在出現任何癥狀之前就注射病毒。懷著忐忑不安的心情,巴斯德開始注射小劑量的狂犬病毒疫苗;他完全清除情況可能會變得更糟。不過,在經過12輪注射和數周的不眠之夜之后,巴斯德成功了。

如果是巴斯德只開發了疫苗,我們仍然會銘記他是一位醫學科學的巨人。然而,疫苗只是一系列突破 的頂點;沒有這些突破,現代世界將是不可想象的。

疾病背后的微生物理論、巴氏消毒法、對敗血癥和臨床清潔的理解、應用于狂犬病和炭疽病的疫苗接種技術,以及對無數微生物及其相互作用的認識,所有這些,代表了巴斯德一個又一個突破性的成就。他所留下的這些遺產,形成于斯巴達式的條件下,從簡陋的實驗室設備中獲得,在實際問題和科學理論之間來回拉鋸。但毫無疑問,這些偉大的思想改變了人類知識、醫學、健康甚至道德的邊界。

巴斯德的例子,證明了一個我們習慣的模式:巨大的進步提高了我們的知識和技術水平,開啟了一個良性循環。但另一方面,知識和技術總是在于它們所面臨的問題進行軍備競賽。巴斯德為我們提供了極為重要的范例。

不過,今天世界上有多少像巴斯德這樣的人物?換言之,在從事醫學或微生物學研究工作的人當中有哪些人的工作具有或可能產生與巴斯德同等的影響?一種觀點認為,巴斯德處在一個時代的開端,新思想的產生正變得越來越快。而另一種觀點認為:沒錯,新的思想確實在加速產生,但其中能與巴斯德的成就相提并論的卻越來越少。對今天的人們來說,思考可能比以往簡單得多,但提出真正偉大的思想仍然是巨大的挑戰,一如既往。

預期壽命的放緩

從19世紀晚期到現在,人類的預期壽命經歷了革命性的提高,并在醫學科學和公共衛生方面取得了一系列驚人的進步。第一種真正的現代藥物產品是灑爾佛散(Salvarsan,又稱砷凡納明),基于一種合成于1907年的化合物,能夠有效地治療一種古老的性傳染病——梅毒。35年后,一項更大的突破出現了青霉素的發現揭開了抗生素和大規模藥物開發的時代。

有史以來,醫療能力的階段性變化第一次變得有規律可循,甚至是在預料之中。我們進入了醫學的“黃金時代”。用作家兼醫生謝默斯·奧馬洪尼的話來說,“在歷史上的大部分時間里,醫學的力量都非常有限,但突然間卻產生了不可思議的奇跡效果。從20世紀30年代中期到80年代中期,有一個大約50年的黃金時代,期間幾乎任何事情都是可能的?!倍嗵澚诉@一時期的醫學發現,我們得以殺死細菌,進行體外循環心臟手術。實現器官移植和體外生育,用藥物調節懷孕。甚至通過重癥監護讓瀕臨死亡的人活下來。我們可以消除——或至少控制——從脊髓灰質炎到天花等眾多疾病。

與此同時,歷史上大部分時間都幾乎停滯不前的人類預期壽命得到了改善。醫學進步發揮了重要作用,但另一個重要的觀念——公共衛生政策——也出現了。大規模改善公共衛生是關鍵所在,特別是城市衛生基礎設施的建立。私人室內廁所越來越普及。交通工具從馬車向汽車的轉變,讓馬和它們的糞便遠離了街道。醫院的數量成倍增加,而且更加清潔。醫生們的知識水平越來越高,藥物開始進入市場,像罐頭食品這樣受到監管、保質期更長的物品改變了人們的消費模式。更好的公共衛生設施、住房、營養水平,以及更清潔的城市和醫院,更健全的醫療保健制度,加上更安全的街道:這樣的變化時非同尋常的。

在整個20世紀的下半葉,人類的預期壽命繼續提高,盡管速度明顯減慢。以往的醫學成果都集中在拯救年輕人,深刻且幸福地改變了家庭生活。隨著時間的推移,醫學條件的改善轉向了老年人。到2000年,人均預期壽命提高的速度大約降低了一半,但仍在提高。直到現在,情況又有了變化。

在英國、美國、法國、德國和其他地方,我們已經看到了一些初步跡象:由于種種復雜的原因,人均預期壽命開始停滯不前。事實上,美國的人均預期壽命在2015年至2020年期間持續下降,是自1915年至1918年(第一次世界大戰和西班牙流感大流行期間)以來的最大降幅。 在英國,人均預期壽命從2011年開始出現明顯的放緩,從2015年起沒有任何增長??梢哉f英國人正在經歷二戰以來最緩慢的人均預期壽命增長。新冠病毒的影響無疑會進一步下調這些數字。在醫學前沿,巴斯德式的突破似乎出現某些問題。藥物不起作用了,至少不像以前那樣。

醫學領域的“愛隆定律”

藥物的開發似乎遵循著所謂的“愛隆定律”(Eroom' s? Law)。簡而言之,每10億美元所研發的批準藥物數量每隔九年就會減半。70多年來,這種模式基本上一直保持不變。自1950年以來,研發新藥的成本至少增長了80倍。美國塔夫茨大學的一項研究表明,從1975年到2009年,美國食品和藥物管理局(FDA)批準一種藥物的開發成本至少增長了13倍。到2000年代中期,這一數字為13億美元。相比之下,在20世紀60年代,每一種藥物的研發成本約為500萬美元。至少在新冠疫情之前,藥物開發的時間線仍在延長。愛隆定律顯示,研發新藥需要越來越多的投入和資金。在醫藥領域取得突破的難度呈現上升趨勢。

“愛隆”并不是某個人的名字。這個定律名稱其實是把摩爾定律(Moore's?? Law)倒過來拼寫而得。摩爾定律是指芯片上的晶體管數量每兩年就會翻一番,從而推動計算能力呈指數級增長。如果說有什么能代表技術樂觀主義的話,就是摩爾定律。與此同時,作為制藥行業的深層模式,愛隆定律正好相反。醫學進展沒有復雜化,也沒有變得更容易,但遇到的挑戰卻往往如此。

即使在20世紀80年代,新藥也很稀缺。自那之后,人們有一種越來越強烈的感覺,那就是“黃金時代”已經結束,而我們所處的時代,再次引用謝默斯·奧馬洪尼的話,是“一個期望沒有得到滿足和不切實際的時代,一個失望的時代”。藥物開發主要集中在兩個領域:一個是罕見病,另一個是慢性病,比如高血壓。二者都能提供穩定的、可預測的回報。嚴重但常見的疾病已經消退,而普通感冒等疾病帶來的挑戰依然存在。與此同時,制藥研究有持續虧損的趨勢,這對人類的未來而言可不是一個好兆頭。

一切都非常奇怪。這違背了基本的常識,即大規模的研發活動應該會帶來大規模的回報增長。在潛在科學和技術工具已經取得無數進展的背景下,這種趨勢依然存在。在20世紀80年代和90年代,每個化學家可以合成的類藥物分子數量增加了800倍。分子文庫——藥物研究的基本構件——獲得了極大的擴充。從20世紀70年代開始,DNA測序效率已經提高了10億倍以上。計算機藥物設計等新領域在功能上越來越強大,為這些進步提供了支持。如今,與健康相關的研究支出占所有研發支出的25%,而在20世紀60年代,這一比例僅為7%。從表面上看,科學、技術和經濟都暗示著新藥物的開發應該加速,并且變得更便宜。

愛隆定律與始于巴斯德的模式相悖,表明我們面臨一個日益嚴峻,并且與預期壽命提高放緩密切相關的挑戰。每一年,我們都需要更多的資金、研究人員、時間和精力來實現醫學突破。我們每個人,包括我們的家人和朋友,以及我們的基本生活質量都受到了影響。當輪到我們,或輪到我們所愛的人,躺在醫院病床上的時候,這些問題就會變得無比現實。對醫學進步如此不平衡的理解從來沒有像現在這樣重要過。

與癌癥的抗爭

與癌癥的斗爭是最真實的例子。在發達國家,50%的人在其一生中會被診斷患上癌癥;在世界范圍內,每年有超過1700萬患者被確診癌癥,到了2040年,這一數字預計將上升到2750萬。盡管如此,直到最近,我們對腫瘤只有三種主要的治療方法——手術、放療和化療,在本質上與切割、燒灼和毒殺無異。許多昂貴的藥品都有不良記錄。發表在《腫瘤學年鑒》(Annals of Oncology)上的一項研究得出結論,在英國國家醫療服務體系(NHS)的特殊資金池資助的47種藥物中,只有18種藥物能夠提高存活率,而且只能增加三個月的存活時間;其余的藥物基本上沒什么效果,還會帶來一系列副作用。

不過,也有讓人充滿希望的消息。我們或許已經有了一個以“免疫療法”的形式出現,并足以載入教科書的偉大理念:這種療法有望徹底改變“對抗癌癥的戰爭”。一些研究人員甚至將其與青霉素的發現相提并論,認為這是一個將永遠改變該領域的轉折點,將改變無數人的生活。

免疫療法基于免疫系統分子生物學的復雜理解,以T細胞——白細胞的一種——為主要目標。在過去30年中。研究人員已經意識到,腫瘤會利用免疫系統自身的安全機制來對付T細胞。本質上,腫瘤欺騙的身體,使自己不會受到攻擊。如果科學家們能夠抑制腫瘤的欺騙手段,T細胞(和其他免疫細胞)就可以毫無阻礙地投入戰斗。另一種技術是采集人體的T細胞樣本,對其進行重新設計,使其具有攻擊特定個體腫瘤的能力,然后將其導入患者體內——這些細胞被稱為CAR-Ts(嵌合抗原受體修飾T細胞)。這些技術也擁有巨大的前景。

2018年,諾貝爾生理及醫學獎頒給了免疫療法的兩位先驅,詹姆斯·艾利森和本庶佑。無獨有偶,美國前總統吉米·卡特在2015年宣布,他接受了癌癥免疫療法的實驗性治療。并最終戰勝了這一疾病。免疫療法的出現表明,我們正沿著問題階梯向上移動,有望最終解決了更加復雜、生物學上更加變化多樣的疾病,而那些較為簡單的疾病,已經在之前被“解決”了。

然而,這里有一個“但是”。在外界看來,免疫療法似乎是一個了不起的突破,但事實上,事情要復雜得多,也困難得多。免疫療法經歷了漫長而艱難的孕育期,目前仍在持續掙扎,顯示了如今想要提出偉大思想索要面臨的挑戰。我們或許能實現最終的目標,但這條路比任何人想象的都要漫長和艱難。

幾十年來,癌癥免疫療法一直被認為是死胡同。盡管早在19世紀末的紐約,就有人首次提出了這種療法,但關于它的故事充滿了無數被錯失的機會和未被采納的線索。大多數科學家認為免疫系統對抗癌癥的想法是荒謬的,他們不相信癌細胞會被免疫系統視為外來入侵者。

盡管如此,研究工作仍在繼續。錯誤的開始是很常見的。有一個例子是,1980年的《時代》雜志上發表了一篇頭條新聞,宣稱一種尚未被證實的免疫療法堪稱“治療癌癥的青霉素”。然而,該療法后來未能達到宣傳中炒作的效果,使人們對其基本原理的信心發生了動搖。盡管有一些令人震驚的數據,但試驗結果參差不齊。資助者希望獲得明確的結果。甚至哪些真正相信免疫療法的人也開始感到疑惑。

與此同時,與癌癥相關的研究激增,耗費了大量的資金。在過去的50年里,可能沒有任何一個領域的研究能與之相比。1971年,時任美國總統理查德·尼克松簽署了《國家癌癥法案》(National cancer Act)發起了一場“對抗癌癥的戰爭”。當地發起這場醫學的“十字軍東征”時,人們曾以為治愈癌癥很容易實現;這是繼兒童白血病成功治療之后的又一個層次進步循環模式。研究人員甚至認為,這場“戰爭”可能會在1976年打完,正好趕上美國建國200周年。

然而,盡管在醫療保健方面有所改善,但在醫學“黃金時代”出現的那種大規模橫跨越發展并沒有發生。這并不是要貶低研究人員及其機構的杰出工作;相反,這凸顯了他們面臨的巨大挑戰。

要想取得突破,首先需要在對癌癥和免疫的理解上取得重大進展,還需要美國國家衛生研究院提供數十億美元的資助。FDA在1992年批準了第一種免疫療法,但即使在那時,這還是屬于邊緣醫學的范疇。在了解基本體制之前,沒有一家制藥公司愿意承擔可以預計的風險。免疫療法的記錄不足,以及大型制藥公司規避風險的態度,都意味著獲得臨床試驗的批準是巨大的挑戰。盡管美國國立衛生研究院和其他機構繼續為免疫療法提供邊緣資金,但其他研究路徑得到了優先考慮。

關鍵在于,與其他成功的故事一樣,免疫療法的突破并不是突然就實現的。比如mRNA疫苗的開發就花了幾十年才走出死胡同,期間也錯失過良機,充滿了失敗的職業生涯,并且一直在科學的邊緣徘徊;更不用說,這些研究總體上都需要投入無比巨大的研究資金和人力。把免疫療法與巴斯德取得的成就比較一下,后者只需要一個基礎的實驗室,和幾個助手一起工作。亞歷山大·弗萊明、霍華德·弗洛里和恩斯特·柴恩在研究青霉素時,則需要一個大學院系和一個研究型醫院;相比之下,癌癥研究需要成千上萬的研究人員,在世界最前沿的生物醫學研究中心努力工作。

我們還沒到成功的那一步。該領域的研究者提到,免疫療法的臨床試驗結果參差不齊:這種療法似乎只對某些癌癥和患者有效,但對其他的無效。在第一線工作的醫生往往沒有藥品開發公司那么興奮,盡管截至2019年,有超過2000種免疫療法處于試驗和臨床的前階段,但這種數量的激增產生了一個新問題:市場上并沒有足夠的空間來容納所有這些療法,這股投資熱潮可能再次變成泡沫。此外,免疫療法的價格是天文數字:最知名的療法通常要花費數十萬美元。諾華制藥集團的CAR-T治療成本為每位患者47.5萬美元;在中短期內,它能否成為一種廣泛的治療方法還有待商榷。的確,免疫療法意義重大,是一場對癌癥的進攻,也是醫學的前沿。但是,如果假裝沒有問題,忽視開發過程中的磨耗,我們就無法認識到當今的醫學突破會如何發生。

癌癥免疫療法的出現確實很鼓舞人心, 受到了廣泛歡迎。但這并不違背巴斯德的模式,而是描述了這種模式;這也不是“如何取得突破的問題”的例外,而是其中的一部分。

在過去的兩個世紀里,醫療和公共領域取得了無與倫比的進步,從巴斯德到輝瑞制藥公司都告訴我們要對奇跡保持期待。然而,悄悄地,這些奇跡開始變得越來越具有挑戰性。這并不是在詆毀巴斯德這樣的人物,或者他們所面臨的極端困難。畢竟,在面對無知、資源匱乏、工具簡陋和缺乏理論指導的情況下,他可以說比以前和以后的任何人都走得更遠、更快。這正是問題的關鍵。在今天世界的某個地方,還有另一個巴斯德;可能是很多很多的巴斯德。但是,盡管他們擁有更好的條件、更大的團隊、更多的知識和更先進的工具,但很難想象他們單獨就能產生同樣的影響。

愛隆定律絕不是孤例。在我們所處的世界,此前遺留的問題和新產生的問題都更加嚴重。在某種程度上,人們的努力遇到了如何取得突破的問題;對于偉大的新思想,盡管實現的能力有所提升,但它們尚未出現。

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